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国内首个人源细胞狂犬病疫苗“成都造”

核心提示:

【中国生物产业网(http://bio.easysources.cn/)】11月 1日讯  

    走进重点实验室
 
  1 人二倍体细胞的复苏、培养及扩增
 
  将人胚肺成纤维细胞置于细胞工厂,在特定的条件下对其实施复苏,并进行培养,使其快速繁殖扩增。
 
  2 接种并培养狂犬病毒毒株
 
  向人胚肺成纤维细胞注入“疫苗种子”,即减毒处理后的狂犬病病毒毒株,在特定条件下使病毒大量繁殖。然后,通过改变病毒生长环境,使病毒脱离对细胞组织的吸附而游离析出,以方便实验人员收集病毒液。
 
  3 收获病毒液并过滤浓缩
 
  用特定器具收集细胞工厂中培养出的病毒及其生活液,并进行初步的过滤和浓缩,去除多余的水分等。
 
  4 病毒液纯化、灭活
 
  从疫苗种子中去除培养基内产生的一些杂质,包括残留的细胞等,大约需一周时间。
 
  在低温条件下向病毒液内加入可降解的病毒杀灭剂,使狂犬病毒失去致病能力,故又称为“灭活”。经过这道工序后得到的即是疫苗原液。
 
  5 加入保护剂并冻干
 
  将疫苗原液放在零下45℃环境中冻成冰,然后在低温条件下通过真空泵抽取空气,使原液中的水分直接升华,最后得到疫苗粉。经过真空包装后,再配上一瓶专门的稀释液,就是我们在医院里常见的狂犬病疫苗针剂了。
 
  动物细胞狂犬病疫苗
 
  用地鼠肾细胞、Vero猴肾传代细胞、鸡胚鸭胚细胞等作为基质生产的疫苗,世界卫生组织不推荐人们在被咬伤前使用这些疫苗
 
  人二倍体细胞狂犬病疫苗
 
  用人二倍体细胞作为基质生产的疫苗,没有致肿瘤隐患,也不会引入异种蛋白造成人体过敏或其他不良反应
 
  名词解释
 
  二倍体:拉丁文为diploid,凡是由受精卵发育而来,且体细胞中含有两个染色体组的生物个体,均称为二倍体,人和几乎全部的高等动物,还有一半以上的高等植物都是二倍体。
 
  人二倍体细胞(human diploid cell):人二倍体细胞指具有正常的生物活性和功能的人体细胞(精子和卵子在结合前为单倍体)。人体细胞若呈现多倍体则多为病变,例如肿瘤细胞一般是多倍体细胞。
 
  位居传染病死亡人数前三位的狂犬病,凡发病几乎必死无疑,只能依靠疫苗接种预防。今年6月,成都康华生物制品有限公司用人二倍体细胞培养的新型狂犬病疫苗,通过了为期3个月的生产现场检查,并正在申请药品批号,准备规模化生产。这将是中国乃至亚洲首次用人二倍体细胞培养出狂犬病疫苗并应用于生产。
 
  此前,除北美地区生产这种人源细胞狂犬病疫苗外,大部分地区多用动物细胞生产,如地鼠肾细胞、Vero猴肾传代细胞、鸡胚鸭胚细胞等。人源细胞疫苗没有致肿瘤隐患,也不会引入异种蛋白造成人体过敏或其他不良反应。
 
  甲类传染病
 
  狂犬病死亡率几乎百分之百
 
  2010年,全国有2014人因狂犬病死亡。
 
  狂犬病,俗称疯狗病,是一种致死率极高的人畜共患甲类传染病,一般被携带病毒的动物咬伤后感染。其潜伏期从数天到数年不等,目前世界上尚无有效治疗手段,死亡率几乎百分之百。人被疯狗或其他动物咬伤后,只能迅速到医院处理并接种疫苗预防。
 
  多年来,包括中国和印度在内的狂犬病高发区,预防接种的疫苗大部分是由动物细胞作为基质生产而来。世界卫生组织不推荐人们在被咬伤前使用这些疫苗,推荐使用人二倍体细胞培养的疫苗。就如人喝牛奶可能产生过敏或不适,但喝人奶就不会过敏一样,人源细胞培养的疫苗更安全可靠。
 
  不过,由于人源细胞生产的狂犬病疫苗生产技术难度高,生产工艺复杂,成本昂贵,仅在北美等极少数地区有生产,也仅在美国、英国、德国、中国香港等部分发达国家和地区销售。其价格普遍高达1300美元/人·份左右,比中国动物细胞生产的疫苗至少贵十余倍。
 
  实验室试验
 
  细胞工厂里培育病毒毒株
 
  在2004年,位于成都经开区的成都康华生物制品有限公司成立,公司总经理蔡勇带领一批研究人员,立志研制出在质量和成本上超越国外同行的人源细胞狂犬病疫苗。现在,蔡勇是公司负责技术研发的副董事长。
 
  蔡勇和同事们按照国际普遍认可的标准,找来高加索人种的人胚肺成纤维细胞,作为培养疫苗的基质。这些基质被均匀安放在一个用特殊树脂做成的“细胞工厂”中,“细胞工厂”是一个高不到2米的封闭容器,其内部结构如同一个微型的电梯公寓,里面有许多小“房间”,供这些基质均匀放置并培养疫苗。
 
  同时,他们反复筛选狂犬病病毒毒株,这些经过减毒处理的毒株就是用于生产疫苗的种子。这些筛选后的毒株被接入各个“小房间”的培养基中,开始不停地生长繁殖。这个过程大约需要二十多天。
 
  在这二十多天里,蔡勇带着技术人员穿着数层防护服,平均每两个小时要用显微镜等仪器设备观察一次,包括其培养基的温度、PH值、细胞密度、细胞活性等,这些参数需要精确控制才能培养出足够的细胞和病毒,并使其具备必要的生物活性。因此,实验室处于24小时工作状态,大家轮流坚守。
 
  待毒株繁殖到一定程度后,他们用无菌自动泵将毒株连同其生活液一起收集,并进行灭活、加入保护剂,以及浓缩、纯化等工序,然后将其在零下45℃的环境下冻干。最后,再用真空泵在低温下抽干其中水分,剩下的就是我们在接种时看到的粉末状的狂犬病疫苗。
 
  2004年至2008年,这样的试验做了40多次,参加研制的人员也从最初的40多人增加到140多人。
 
  动物和人体试验
 
  200多科研人员当小白兔
 
  任何药品的成功研制,都少不了大量的动物和人体试验。蔡勇和同事研制的狂犬病疫苗同样如此。试验动物包括兔子和豚鼠,它们都是在洁净的空调房里“娇惯”着养大的宠儿,因此对病毒非常敏感。每研制一批疫苗,就会有100到300只左右的小白兔和豚鼠被注射疫苗。这些动物中的大多数被接种后,都产生了狂犬病病毒抗体,具备了抵抗狂犬病病毒的能力。成功接种的几率,在40次试验中不断提高。
 
  试验还不止如此,“我们先后参加疫苗研制的科研人员,也有200多人自愿参加接种,结果都成功了。”蔡勇说,疫苗在2007年获准进入临床,首批进行临床接种试验的,就是他们的科研队伍。
 
  2008年,成都造的人二倍体细胞狂犬病疫苗进入江苏开展临床试验。1300多名志愿者参加试验后,其狂犬病抗体转阳率达到百分之百,试验取得成功。
 
  蔡勇表示,按照他们的工艺生产的狂犬病疫苗质量已经超过了美国。比如,他们生产的疫苗,在加热到37℃并保持28天,仍能保证质量合格,而国外没有这个指标要求。另外,国外的疫苗一般加了多种抗生素,而他们只加了一种,且残留量低于发达国家。
 
  疫苗应用
 
  未感染也可接种 至少管5年
 
  临床试验完成后,成都康华生物制品有限公司又接受了监管部门组织的生产现场检查。今年4月到6月,在监管部门组织的外省专家的监督下,康华生物生产了大约15万人·份疫苗。
 
  “专家们全程跟随我们,同样操作,亲自生产。”蔡勇说,这道现场检查的程序,也是监管部门近年发放药品批号前新增的监管程序,这样对药品的安全保障更有力。
 
  通过现场检查后,蔡勇和同事们正在等待监管部门发放药品批号,这是药品投入规模化生产并进入市场销售前的必经程序。已经历8个年头的新疫苗研制,进入了最后的关口。如顺利获批投入规模化生产,则将是中国乃至亚洲首次用人二倍体细胞生产的狂犬病疫苗。
 
  如果成都造的人二倍体细胞狂犬病疫苗成功上市,其价格也需监管部门批准。蔡勇预计,会比国外的同类疫苗便宜十倍左右。他还表示,康华生物先后共投入1.5亿元研发的疫苗,还会出口到国外,参与全球竞争。
 
  蔡勇给这些疫苗设计的具体用法是,正常健康人群可分阶段打3针,实施接种预防。接种成功后,一般5年内不会被感染。5年后若被疯狗等动物咬伤感染,则需再打1针预防。若未接种预防的人群被感染,则可立即打5针预防。不过,正式用法用量需按监管部门审批后的药品说明书执行。
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