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基因导致儿童白血病

核心提示:由圣犹他儿童研究医院-华盛顿大学儿科癌症基因组计划领导的一项研究证实一种融合基因导致了一种预后极差的罕见儿童白血病亚型30%的病例。

  【中国生物产业网www.cnbioindustry.cn】2012年11月21日讯  由圣犹他儿童研究医院-华盛顿大学儿科癌症基因组计划领导的一项研究证实一种融合基因导致了一种预后极差的罕见儿童白血病亚型30%的病例。

  研究结果提供了首个证据表明一种错误导致了显著比例的儿童急性巨核细胞白血病(AMKL)。AMKL约占儿童急性髓系白血病(AML)的10%。这一发现为推动迫切所需的治疗铺平了道路。研究论文发表在《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上。

  研究人员一路追踪遗传失误至16号染色体重排。染色体重排可两个基因片段连接到一起,为生成一种异常蛋白创造了条件。这一融合蛋白前段是一种血液蛋白CBFA2T3,后段是一种正常只在肾脏中生成的蛋白GLIS2。新研究报告称在多种实验模型中,CBFA2T3-GLIS2蛋白开启了一些基因驱动未成熟血细胞在正常细胞死亡很久之后还在维持分裂。这一改变直接导致了白血病。

  研究发现携带这一融合基因的AMKL患者具有治疗失败高风险。研究人员检查了在世界多个医疗中心接受治疗的40名AMKL患者的长期生存情况,发现28%携带这一融合基因的患者成为长期幸存者,相比之下没有CBFA2T3-GLIS2的患者生存率达42%。现在美国儿童AML患者的总体长期生存率为71%。

  “在一些AMKL患者中发现CBFA2T3-GLIS2融合基因为提高诊断测试,进行更好进行风险分级,帮助指导治疗,更有效地治疗干预这一侵袭性儿童癌症铺平了道路,” 论文的通讯作者、圣犹他儿童研究医院科学主任James Downing博士说。文章的第一作者是圣犹他儿童研究医院肿瘤学系助理成员Tanja Gruber博士。

  文章的共同作者、华盛顿大学医学院基因组研究所主任Richard Wilson指出:“通过比较儿童健康细胞和他们癌细胞的基因组,我们发现了这一不同寻常的基因融合。这种深入地探索和分析对于发现可能导致癌症的意料之外的DNA结构重排至关重要。利用这一发现,我们现在可以寻找靶向这一精确缺陷的更有效的治疗方案。”

  “我们侧重研究AMKL是因为无人知道在大多数患者中是什么导致了这种白血病,” Gruber说。本研究排除了患有唐氏综合症的婴儿或儿童AML患者因为早先的研究已将他们的疾病与其他的染色体重排联系起来。

  在这项研究中研究人员测序了14名年轻患者AMKL细胞中开启的基因,他们发现一半的患者携带CBFA2T3-GLIS2融合。在其他5名患者中发现了另一些融合基因。这些基因包括从前证实与白血病相关的HOXA9和 MN1,以及在AMKL靶向的巨核细胞正常发育中起作用的GATA2 和 FLII。巨核细胞生成血小板帮助凝血。

  对来自成人和儿童AMKL患者的DNA进行补充测序,包括全基因组测序四名年轻AMKL患者的正常和癌细胞,研究人员发现CBFA2T3- GLIS2蛋白是儿童AMKL所独有的。在这项研究中筛查了48名AMKL患者,13名携带这一融合基因。28名成人AMKL患者中无一人筛查出携带这一基因。

  Gruber 说:“全基因组测序使得我们能够在从前不明的癌细胞中检测到改变。其中许多的改变直接导致了癌症形成。这样的测序让我们更深入的了解了这一疾病,这对于开发出更有效、毒性更小的靶向治疗至关重要。”

  GLIS2是一种转录因子,可以附着到DNA上,开启或关闭基因。GLIS2通常在血细胞中关闭,从前并未显示与癌症相关。

  在几个实验室模型中,研究人员证实不论是以单基因还是融合基因的形式,GLIS2都可以提高一些信号通路中其他基因的活性,这些信号通路控制了在癌症中遭受破坏的细胞功能。这些基因包括BMP2和 BMP4,它们现在是其他研究的焦点。这些基因处于一条发育血液系统早期活跃的信号通路中。本研究表明了它们与AMKL有关。

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编辑:Cassie.D

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