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DNA甲基化现象与特定核酸序列有关

核心提示: 哺乳动物甲基化组(methylomes)学研究发现,DNA甲基化现象其实与特定的核酸序列有关。所谓DNA甲基化(DNA methylation)指的是在DNA上又额外添加了一个甲基基团(methyl group)的一种现象。DNA甲基化现象在真核生物(eukaryotes)中最多见于与鸟嘌呤(guanine)相邻的胞嘧啶(cytosines)碱基上,即所谓的CG岛位置上。

  【中国生物产业网www.cnbioindustry.cn】2012年11月21日讯  哺乳动物甲基化组(methylomes)学研究发现,DNA甲基化现象其实与特定的核酸序列有关。所谓DNA甲基化(DNA methylation)指的是在DNA上又额外添加了一个甲基基团(methyl group)的一种现象。DNA甲基化现象在真核生物(eukaryotes)中最多见于与鸟嘌呤(guanine)相邻的胞嘧啶(cytosines)碱基上,即所谓的CG岛位置上。

  由于这种甲基化修饰并不会改变原有的DNA序列,所以这不能算是基因突变,只不过是在DNA上打上了一个“表观遗传学标记(epigenetic mark)”。

  研究发现,由于CG片段在DNA双链中刚好构成了对称的结构(即CG=GC),所以这种甲基化标记也能够随着细胞的分裂“遗传”下去,不至于丢失。这种特殊的“遗传”现象引起了科研人员的强烈兴趣,因为大家怀疑这种甲基化修饰很有可能蕴藏了大量的遗传信息,可以在机体发育过程中,或者在面对各种不同环境条件的情况下对基因的表达进行调控,这就是所谓的表观遗传学研究领域。但是科研人员们却很难证实上述猜测,这是因为我们不仅要证实DNA甲基化情况的确与某种特定的转录现象有关联,而且还要证实DNA甲基化修饰的确对这个基因的转录起到了调控作用。

  在植物(plant)和脊椎动物(vertebrates)中DNA甲基化修饰似乎是一种必然存在的机制,但是这种表观遗传学修饰作用只见于少部分真菌(fungi)和昆虫(insects)动物,而且这种修饰作用在各个物种间的差异还非常大。在植物和较低等的脊索动物(chordates)中,甲基化修饰作用主要局限在基因和重复序列等区域,可是这种表观遗传学修饰作用到了脊椎动物中则可以广泛地分布在基因组的任何位置上,只有少数几个调控区域是例外。

  另外一大特点就是CG双核苷酸在哺乳动物基因组中的分布是不均匀的。科学家们将富含CG双核苷酸的调控序列称作“CG岛(CG islands)”,在这些CG岛中绝大部分都没有被甲基基团修饰,但是它们一旦发生了甲基化修饰,它们的基因转录活性就会被抑制,受调控基因的表达量明显下调。虽然这些CG岛在我们人类的整个基因组中占据的比例只有1%左右(在人类基因组中余下的99%的区域里都鲜见CG岛),数量并不是太多,可是我们对这些DNA甲基化修饰对基因表达情况的调控机制还是不太清楚。

  印记基因(imprinted genes)启动子区域里的CG岛甲基化修饰情况可谓是DNA甲基化修饰作用能够抑制基因表达最典型的案例。分别来自父母双方的两个印记基因的等位基因如果因为结合了不同的因子使得它们各自发生甲基化修饰的程度不同,那么它们的表达水平就会有所差异。

  在CG岛位点处,大量的CG双核苷酸可以通过多种机制抑制基因表达,比如CG双核苷酸可以招募大量含有甲基化CG结合结构域的蛋白质(这些蛋白质不需要与某种特定的DNA序列结合,它们只识别甲基化修饰的胞嘧啶)到甲基化位点处抑制基因转录。更进一步的研究发现,被甲基化修饰的CG岛之所以可以抑制基因表达是因为细胞里缺少了甲基转移酶(methyltransferases),某些基因可以在相关CG岛去甲基化修饰之后又重新被激活,表达水平得到上调。

  还有一种情况就是可能有一些转录因子对它们结合DNA序列(即启动子、增强子等)上的甲基化修饰比较敏感,比如MYC和YY1就属于这种情况。这些DNA结合位点上哪怕没有多少CG双核苷酸,但是它们被甲基化修饰之后就不能与转录因子结合,所以不能启动基因表达。

  DNA测序技术的进步让科学家们可以在碱基对水平对全基因组范围内的胞嘧啶甲基化修饰情况有所了解,这就是所谓的甲基化组学(methylomes)研究工作。对小鼠和人类细胞开展的甲基化组学研究已经发现了一些全基因组内DNA甲基化修饰位点位置的新信息,其中尤其值得注意的就是缺乏CG序列的甲基化修饰位点。有意思的是,这些CG含量较少的远隔调控区域(CG-poor distal regulatory regions,即增强子)的甲基化修饰水平也比较低,只有在被激活或者与转录因子结合时才会发生甲基化修饰,如附图所示。

  DNA甲基化修饰与增强子活性之间的这种关系表明转录因子是在DNA被甲基化修饰之前与DNA调控序列相结合的,虽然目前这方面的试验证据还比较少,但是这却是一个完全不同于传统观念的新发现。虽然我们现在还不能确定这个发现究竟是属于特例还是一种普遍现象,但是这个发现表明,在CG含量不丰富的DNA序列中,DNA甲基化修饰水平的改变很有可能是基因表达调控机制作用的结果,而不是使基因表达水平发生改变的调控手段。

  这些研究成果进一步表明个体间在DNA序列上的差异如果发生在调控区域范围内,那么就会导致甲基化修饰水平的差异。实际上,个体间在DNA甲基化修饰水平方面的细小差异可能都是由于基因突变造成的,所以这种表观遗传学现象其实并不是真正的表观遗传学现象。

  转录因子结合的遗传学与表观遗传学作用机制。A,转录因子与含有CG双核苷酸片段较少的DNA序列结合后会使局部的甲基化修饰水平降低。B,转录因子结合位点突变之后不能与转录因子继续结合,所以局部的甲基化修饰水平得以升高。C,有一些转录因子对于局部的甲基化修饰水平非常敏感,即便在含有CG双核苷酸片段较少的DNA序列中也一样。D,转录因子只能与没有被甲基化修饰的富含CG双核苷酸片段的DNA序列(即CG岛)结合。E,如果这些富含CG双核苷酸片段的DNA序列被甲基化修饰,那么转录因子就不能与之结合。图中六边形表示的是转录因子,黑色实心圆圈表示的是甲基化修饰的CG 双核苷酸,白色实心圆圈表示的是未甲基化修饰的CG双核苷酸。

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