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Nature刊登中国学者最新研究成果

核心提示:10月18日新鲜出炉的Nature在在线版上刊登两项中国学者主导完成的最新研究成果,分别报道了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变,以及人的葡萄糖转运蛋白GLUT1-4在大肠杆菌中的同源蛋白XylE的晶体结构。

  【中国生物产业网www.cnbioindustry.cn】2012年10月19日讯  10月18日新鲜出炉的Nature在在线版上刊登两项中国学者主导完成的最新研究成果,分别报道了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变,以及人的葡萄糖转运蛋白GLUT1-4在大肠杆菌中的同源蛋白XylE的晶体结构。

  在第一篇文章“Progressive degeneration of human neural stem cells caused by pathogenic LRRK2”中,来自中科院生物物理研究所,Salk生物研究院的研究人员结合多能干细胞和基因组靶向修饰技术揭示了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变。这一研究成果为诊断、预防与治疗帕金森病提供了新的潜在靶点。

  之前的研究认为帕金森病是由于中枢黑质纹状体区多巴胺神经元功能衰退和数目减少,导致兴奋性神经递质多巴胺分泌不足所致。然而对于帕金森神经细胞退行性病变的原因和发病机理尚不明确,但衰老无疑是帕金森病的重要诱因之一。

  在这篇文章中,研究人员结合多能干细胞和基因组靶向修饰技术揭示了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变。他们首先向携带帕金森病致病基因LRRK2 (G2019S)突变的患者皮肤细胞中导入三个“多能性因子”,从而在体外获得疾病特异的诱导性多能干细胞(iPSC)。

  这些iPSC在实验室中进一步定向分化为目前无法从患者颅内直接获取的功能性神经干细胞及多巴胺神经元。

  研究人员通过对这些“患者来源的神经细胞”进行细致的研究,发现LRRK2 (G2019S)突变的神经干细胞表现出一系列与“衰老”相关的退行性表型,如对细胞内泛素化蛋白聚集诱导的凋亡更加敏感,以及随着体外培养时间延长其克隆式生长及向神经元定向分化等“干性”特征逐渐消失等。

  有趣的是,随着体外传代次数的增加,携带基因突变的神经干细胞表现出明显的核膜异常,如核纤层蛋白组成和核膜结构的改变。为了验证这些新型病理特征与帕金森病致病基因LRRK2突变之间的分子联系,研究人员通过HDAdV介导的基因打靶技术原位矫正了患者干细胞中的LRRK2 (G2019S)突变。

  实验结果表明,矫正后的神经干细胞消除了帕金森病相关的疾病表型。相反,利用打靶技术在正常人胚胎干细胞中定向敲入LRRK2 (G2019S)突变(即体外人工创造出帕金森病胚胎干细胞)则导致疾病相关表型的出现。

  更为重要的是,通过对临床帕金森病人死后脑组织的海马区(人神经干细胞所在部位)进行分析,可见该区神经源性细胞存在广泛的核膜异常,这与帕金森病 iPSC定向分化得到的神经干细胞模型观察结果相一致。

  最后,研究人员进一步发现LRRK2激酶特异性抑制剂可以在体外改善帕金森神经干细胞的异常表型。

  另外一篇文章中,清华大学的颜宁教授课题组报道了人的葡萄糖转运蛋白GLUT1-4在大肠杆菌中的同源蛋白XylE的晶体结构,并且运用生化手段对其工作机理进行了研究。

  从低等微生物到高等动物如人类,葡萄糖代谢对于细胞维持正常生理功能有着至关重要的作用。但是葡萄糖无法自由通过由膦脂双分子层构成的疏水细胞膜,细胞对葡萄糖的摄入需要借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白,其中一类属于主要协同转运蛋白超家族(Major Facilitator Superfamily,简称MFS),是大脑、神经系统、红细胞、各个器官中最重要的葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,简称GLUT)。

  这类葡萄糖转运蛋白家族包含多个成员,其中科学家对GLUT1、GLUT2、GLUT3、GLUT4这四个蛋白研究最为深入,且证实与多种人类疾病的发生密切相关,如婴儿癫痫发作、Fanconi-Bickel综合症、糖尿病、肥胖等。但是目前对于这一类重要蛋白的结构信息知之甚少。

  在这篇文章中,研究人员首先获得了GLUT1-4在大肠杆菌中的同源蛋白,XylE,的结构。XylE在肠杆菌中负责将D-木糖以质子依赖的方式同向转运进入细胞。它与人的GLUT1-4蛋白有着高达50%的序列相似性,进化上高度保守。

  XylE蛋白的三维晶体结构呈现出典型的MFS家族折叠方式——由12个跨膜螺旋组成N端和C端两个以假两次轴对称的结构域。与已知结构的MFS超家族其它成员不同,XylE呈现出一种向细胞外侧开放、部分封闭的全新构象,并且具有一个独特的由4个α螺旋组成的胞内结构域。

  她们获得了XylE与底物 D-木糖,抑制剂D-葡萄糖,以及一种葡萄糖衍生物的三个复合物的结构,找到了与底物结合的重要氨基酸残基,并通过生化实验分析,验证了这些残基在底物识别与转运过程中起到的作用。

  尤为重要的是,序列比对显示这些残基在GLUT1-4中完全保守,从而第一次揭示出GLUT1-4识别底物的分子基础。利用计算机软件同源建模,研究组搭建了人的GLUT1蛋白的三维结构。

  这一结构模型由于是以具有高度同源的XylE蛋白的晶体结构为基础,比以往研究报道的结果(如写入第5版 Lehninger Principles of Biochemistry教科书的GLUT1跨膜模型)更为准确。根据这个结构模型,研究组进一步研究了GLUT1-4与相关人类疾病相关的突变残基的功能与致病机理。

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实习编辑:Cassie

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